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1978 in Suhl geboren, besucht Sandra Hüller schon während der Schulzeit Theaterkurse. Von 1996 bis 2000 studiert sie an der Berliner Hochschule für Schauspielkunst „Ernst Busch“ und spielt danach an Theatern in Jena, Leipzig, Basel, Berlin, Hannover und München. 2003 wird sie als Nachwuchsschauspielerin des Jahres geehrt.
2004 debütiert Hüller im Spielfilm und wird durch ihre Rolle als epilepsiekranke Michaela Klinger in Hans-Christian Schmids "Requiem" bekannt. Für diese Leistung erhält sie den Silbernen Bären, den Deutschen Filmpreis und eine Nominierung für den Europäischen Filmpreis.
In den folgenden Jahren arbeitet Hüller eng mit Johan Simons an den Münchner Kammerspielen und bei der Ruhrtriennale zusammen und bleibt dem Film treu. 2007 dreht sie mit Maria Speth "Madonnen" und mit Nanouk Leopold "Brownian Movement". Ihre Rolle in Jan Schomburgs "Über uns das All" bringt ihr eine weitere Nominierung für den Deutschen Filmpreis ein. Für "Finsterworld" von Frauke Finsterwalder erhält sie 2014 den Deutschen Filmpreis als Beste Nebendarstellerin. 2015 wird sie in die Bayerische Akademie der Schönen Künste aufgenommen.
2016 begeistert Hüller in Maren Ades "Toni Erdmann" Kritiker und Publikum. Der Film erregt bei den Filmfestspielen in Cannes 2017 große Aufmerksamkeit und gewinnt fünf Europäische Filmpreise, darunter Beste Schauspielerin für Hüller. "Toni Erdmann" erhält eine Oscar-Nominierung als Bester fremdsprachiger Film und konkurriert um den Golden Globe. Zudem ist der Film sechsmal für den London Critic's Circle Film Award nominiert, darunter Hüller als Beste Schauspielerin. Beim Deutschen Filmpreis 2017 geht "Toni Erdmann" mit sechs Nominierungen ins Rennen, darunter erneut Hüller als Beste Schauspielerin.
Justine Triets Film "Anatomie d'une Chute" (2023) mit Sandra Hüller in der Hauptrolle gewinnt die Goldene Palme in Cannes. Hüller verkörpert eine deutsche Autorin, die in die Ermittlungen zum ungeklärten Tod ihres Mannes verwickelt wird. In Jonathan Glazers "The Zone of Interest" (2023) spielt Hüller Hedwig Höß, die Frau des Lagerkommandanten von Auschwitz. Der Film erhält ebenfalls in Cannes den Großen Preis der Jury und einen Oscar. Der Erfolg der beiden Filme setzt sich fort: Hüller wird als Beste Schauspielerin bei den European Film Awards und dem französischen Filmpreis César ausgezeichnet und für einen Oscar nominiert.
Viermal und zweimal in Folge für Inszenierungen von Johan Simons, "Penthesilea" 2019 und "Hamlet" 2020, wählen Kritiker von "Theater heute" Hüller zur Schauspielerin des Jahres. Sie erhält den Gertrud-Eysoldt-Ring 2019 und den Theaterpreis 2020. Für ihre Verdienste um das deutschsprachige Theater verleiht ihr die Stiftung Preußische Seehandlung den Theaterpreis Berlin 2020. 2024 eröffnet sie die Ruhrtriennale mit der Musiktheaterproduktion „I want absolute Beauty“. Im selben Jahr dreht sie "Hail Mary" unter Phil Lord und Christopher Miller sowie "Rose" von Markus Schleinzer. 2025 arbeitet sie mit Alejandro González Iñárritu an "Judy" und Paweł Pawlikowski an „1949”.
